フェロトーシスを妨げるTRPML1の標的薬がAKT過活動癌の治療法となりうる
Free!フェロトーシスは秩序立った細胞死の一種で、神経変性疾患や癌などの様々な病変に寄与しています。
TRPML1頼りのリソソーム開口分泌がフェロトーシスの妨げとなることが新たな研究で示されました。
プロテインキナーゼB(AKT)伝達は多くの癌で過剰に活性化しており、AKTが活性化し続けている癌の患者は予後が不良でより短命です。
そのAKTによるリン酸化を受けてTRPML1はプロテアソームに分解されずに済むようになり、その結果TRPML1とARL8Bの結合が促進してリソソーム開口分泌が生じます。
リソソーム開口分泌が細胞内の鉄を減らして細胞膜修復を促すことでAKT過活動癌細胞はフェロトーシスを免れるようになります。
TRPML1を不活性化するかTRPML1とARL8Bの相互作用を阻止するとフェロトーシスが促進してAKT頼りの癌の発生や治療抵抗性を防ぐことができました。
また、TRPML1-ARL8B複合体形成を阻害するペプチドが作られ、AKT頼りの癌発生を阻止する効果やフェロトーシス誘導、放射線、抗癌免疫誘導薬がAKT過活動癌により付け入れるようにする効果が得られています。
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