Erytech アスパラギナーゼ封入赤血球薬の急性骨髄性白血病Ph2b試験失敗
 ・ タイトルのタイプミスを訂正しました(アスパラギナー→アスパラギナーゼ)
プレガバリンと自殺行為やその他被害に陥りやすいことが関連
 ・ 関連ニュースを追加しました。
赤身肉を食べる量が増えるとその後死にやすくなる
 ・ 関連ニュースを追加しました。

BH3模倣物質・ABT-737の急性骨髄性白血病の治療や抵抗性発現メカニズム、さらに治療抵抗性克服方法が分かった

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2007-01-05 | 投稿者 : 清宮さん
leukさんが言及されている文献はこれですね。

Proapoptotic Bcl-2 relative Bim required for certain apoptotic responses, leukocyte homeostasis, and to preclude autoimmunity. Science. 1999 Nov 26;286(5445):1735-8.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=10576740&query_hl=2&itool=pubmed_docsum

leukさんのコメント通り、今後は分子一つ一つの挙動に対する作用を調べることだけでは不十分で、分子間のつながりに対する作用を包括的に調べていくことがとても重要なんでしょうね。

そういう観点からは今後はプロファイリングという概念が重要になるでしょうし、プロファイリングに関連したツールが使いこなせるようにならないといけませんね。
2007-01-05 | 投稿者 : leukさん
清宮さん、おもしろい論文の紹介ありがとうございます。

BIM自身も正常造血の制御に関わる役者のひとつなのですが(Science. 1999 Nov 26;286(5445):1735)、腫瘍細胞内でおかしくなったBcl-2 family分子間のバランスを狙うというのは理にかなっていますね。
そういう包括的にとらえないといけないものに対して、プロファイリングのようなものは強力なツールになり得りますね。

清宮さんがこれまでに何度か紹介してこられたBcl-2アンチセンスは、drugデリバリーなどの問題もあって前臨床試験で良くても臨床試験でいまひとつだったと思うのですが、ABT-737がbreak thoughとなるのか注目ですね。
2007-01-04 | 投稿者 : 清宮さん
leukさん、ABT-737でMedlineをなんとなく検索してみたらトップに以下のような興味深い報告がヒットしました。

Chronic lymphocytic leukemia requires BCL2 to sequester prodeath BIM, explaining sensitivity to BCL2 antagonist ABT-737. J Clin Invest. 2007 Jan;117(1):112-21.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=17200714&query_hl=8&itool=pubmed_docsum

抗アポトーシスタンパク質への依存性を予測するBH3 profiling(BH3プロファイリング)という戦略の有用性を報告しています。

この報告では、BH3プロファイリングを用いると、慢性リンパ球性白血病(CLL)細胞においてBCL2アンタゴニスト・ABT-737への感受性が正確に予測できることが示されています。

CLL細胞がBCL2阻害剤への感受性が特に高いのは、CLLではBCL2によるアポトーシス促進タンパク・BIMの抑制が必要だからであり、ABT-737はBCL2のBH3結合ポケットからBIMを引き剥がすと分かりました。

また、この実験から、BCL2の発現それ自体はABT-737への感受性の指標とはならないことが分かりました。その代わり、BIMと複合体を形成したBCL2がABT-737の重要なターゲットであると分かりました。

これでABT-737の選択性の全てが説明できるわけではありませんが、特定の細胞においてのみABT-737が作用するメカニズムの一部分を説明しているように思います。

BH3プロファイリングは、ABT-737のみならずその他の抗癌剤でも応用できそうな戦略です。
2007-01-04 | 投稿者 : leukさん
正常造血に対してもBcl-2 familyは機能しているわけで、このような分子を標的にしている薬剤がどうやって腫瘍細胞に対する選択性を獲得しているのかが大事なポイントだと思います。正常と腫瘍細胞ではBcl-2 familyに対する依存性が大きく異なるというコンセプトなのでしょうが。(グリベックにしてもckit,PDGFRなどの正常造血にも関わる分子も阻害するわけですし。)正常にも腫瘍にも機能している分子(例えば細胞周期に関わる分子等)を標的にして、これまでにdrop outしていった阻害剤と何か大きな違いがあるのかが気になります。
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